Las directrices gubernamentales actuales, que recomiendan la medicación masiva de personas sanas con estatinas para reducir el colesterol, representan riesgos inaceptables para la salud de acuerdo con la evidencia independiente de los ensayos controlados aleatorios y los estudios de población. Dr. Mae-Wan Ho
El NICE (Instituto Nacional de la Salud), organismo regulador farmacéutico del Reino Unido, provocó una controversia con la nueva directriz emitida en julio de 2014, al recomendar las estatinas para las personas sanas con un 10% o más de riesgo a diez años de enfermedad cardiovascular (ECV) [1]. Esta fue una salida dramática de su guía anterior de 2006, que recomienda las estatinas para las personas cuyo riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares en diez años fuere del 20% o mayor, o cuyo riesgo estuviera aumentado a causa de la diabetes, o las pertenecientes a grupos étnicos de alto riesgo.
La nueva directriz infla el número de personas que pueden beneficiarse de las estatinas en 4,5 millones. Siguió una revisión en la directriz de EE.UU. recomendando las estatinas para las personas con un riesgo de 7,5% o mayor, lo que suma 13 millones de personas sanas.
En respuesta, el Comité de los médicos generales (GPC) de la Asociación Médica Británica emitió un comunicado expresando su preocupación de que [2]
«no hay pruebas suficientes del beneficio global significativo para individuos de bajo riesgo como para permitir que los médicos tengan confianza en la recomendación de reducir el umbral de riesgo para la prescripción de medicamentos reductores del colesterol».
Los resultados de una encuesta de 560 médicos británicos, publicados en octubre de 2014, mostró que dos tercios [3] “no habían comenzado la prescripción de estatinas en el umbral de riesgo del 10% «.
El meta-análisis de ensayos clínicos de la industria farmacéutica se deshace en el re-análisis
La justificación de las nuevas directrices era una revisión Cochrane publicada en 2013 [4], que radicalmente revocó su anterior revisión de 2011 de las estatinas para la prevención primaria de la [5] CVD que era coherente con las directrices NICE 2006.
La revisión Cochrane de 2013 [4] llegó a la conclusión de que las estatinas reducen la mortalidad por todas las causas y los accidentes cardiovasculares sin aumentar el riesgo de eventos adversos entre las personas con bajo riesgo de ECV de riesgo inferior al 10% en diez años.
El cambio de su revisión de 2011 se basó en gran medida en un meta-análisis que los autores de la Colaboración sobre «Ensayos de Tratamiento del Colesterol» (CTT) publicaron un año antes [6].
El metaanálisis CTT 2012 [6] fue diseñado para evaluar el «beneficio neto global» de la reducción del colesterol con estatinas en el subgrupo de participantes con bajo riesgo de enfermedad cardiovascular -definido como de riesgo a cinco años <10%- en 27 ensayos clínicos publicados a finales de 2009. El riesgo promedio de cinco años en los participantes en este grupo fue del 2,6%. Los autores concluyeron que el tratamiento con estatinas reduce significativamente el riesgo de mortalidad por todas las causas en un 9,1% y de eventos vasculares, incluyendo eventos coronarios mayores (infarto de miocardio no fatal o muerte coronaria), derrames cerebrales y procedimientos de revascularización coronaria -en un 20% por reducción/L de 1,0 mmol en el colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL), independientemente del nivel de riesgo de referencia. Los autores calculan que en los pacientes de bajo riesgo, las estatinas previenen 11 eventos vasculares mayores por cada 1.000 personas tratadas durante cinco años por cada reducción/L de 1,0 mmol en el colesterol LDL. Llegaron a la conclusión de que este beneficio significativo de las estatinas en pacientes de bajo riesgo «en gran medida […] excede cualquier peligro conocido de la terapia con estatinas.»
Sin embargo, John Abramson, en la Escuela de Medicina de Harvard, y tres colegas en Estados Unidos y las universidades canadienses, volvieron a evaluar el meta-análisis de 2012 CTT y publicaron sus resultados en el British Medical Journal en octubre de 2013 [7].
Ellos encontraron que en las personas con menos de un 10% de riesgo de cinco años de ECV, no hubo una reducción significativa en la mortalidad general con el tratamiento con estatinas.
Eso concentrándose en “eventos duros cardiovasculares”, es decir, muerte cardiovascular, infarto de miocardio y accidente cerebrovascular, ya que la puntuación final más fiable, menos vulnerable al sesgo de juicio, que constituyen el 65% de los eventos vasculares graves que ocurrieron en personas con un riesgo a cinco años <10 %, fue de 7,15 por 1.000 pacientes de bajo riesgo tratados durante cinco años. En otras palabras,140 personas con un riesgo a cinco años de menos del 10% necesitan ser tratados con estatinas durante cinco años con el fin de prevenir un ataque cardíaco o un accidente cerebrovascular, pero sin reducción de la mortalidad global y sin reducción de los eventos adversos graves en general. Los acontecimientos adversos graves de la terapia con estatinas no se incluyen en el metanálisis.
Con el fin de juzgar el efecto neto de un tratamiento sobre la salud en general, es necesario conocer el número total de eventos adversos graves, incluso la muerte por todas las causas, los ingresos hospitalarios, la prolongación de la admisión, el cáncer, o incapacidad permanente. A pesar de tener acceso a los datos a nivel de paciente, el meta-análisis CTT [6] no tuvo en cuenta el efecto de las estatinas sobre eventos adversos graves.
Sólo 3 ó 5 de los ensayos más grandes incluidos en el meta-análisis informaron de datos sobre los eventos adversos graves, ninguno de los cuales registró una reducción asociada con estatina.
La revisión Cochrane de 2013 [4] se basó en dos comentarios anteriores, en los que sólo se incluyeron los datos publicados, para concluir que la tasa de eventos adversos graves fue similar en los grupos de estatinas y placebo. Abramson y colaboradores [7] enumeran los efectos secundarios conocidos que figuran en la literatura: miopatía de 100 a 400 veces la tasa reportada por el CTT metaanálisis (de 0,5 por 1.000 pacientes), la diabetes en más de cinco veces el 5 por 1.000 reportado por CCT meta-análisis, y otra serie más de efectos secundarios, incluyendo la disfunción hepática, insuficiencia renal aguda y las cataratas, los síntomas cognitivos, la neuropatía y la disfunción sexual, disminución de la energía y la fatiga por esfuerzo, y síntomas psiquiátricos como la depresión, pérdida de memoria, confusión y reacciones agresivas. Una asociación positiva es una disminución del riesgo de cáncer de esófago. Sin embargo, malinterpretaron un estudio epidemiológico en el que los efectos secundarios pueden ser tan altos como 18-20%, lo que fue corregido más tarde [8].
La oposición a las estatinas, ¿»un flaco servicio a la medicina británica e internacional»?
El 21 de marzo de 2014, Sir Rory Collins, profesor de medicina y epidemiología de la Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos de la Universidad de Oxford, que encabezó la colaboración CTT, dijo a The Guardian que el papel de Abramson y colaboradores prestó «un flaco servicio a la medicina británica e internacional» [9], y afirmó que probablemente estaba matando a más personas de las que habían sido perjudicadas como resultado de la ponencia sobre la vacuna triple vírica por Andrew Wakefield (ver [10] la controversia MMR se vuelve a encender, SiS 66). Collins afirmó que tienen «buenos datos de más de 100.000 personas que muestran las estatinas son muy bien tolerados, con sólo uno o dos efectos secundarios bien documentados [problemáticos].» La miopatía o debilidad muscular se produjo en uno de cada 10.000 pacientes –dijo- y hubo un pequeño aumento en la diabetes. Sin embargo, se negó a liberar los datos al público.
El 15 de febrero de 2015, Collins había cambiado su tono. Él le dijo al Sunday Express [11] que su equipo llevará a cabo una nueva evaluación «desafiante» de las pruebas que incluirá el estudio de efectos secundarios comunicados; que habían mirado sólo los riesgos cardíacos y cáncer en la investigación original, y no habían examinado otros efectos secundarios.
Fiona Godlee, editor en jefe de la revista BMJ, lo que ha llevado peticiones para tener acceso a los datos sobre las estatinas, dijo:
«Esta es una preocupación real. Hemos asumido erróneamente que todos los detalles de los posibles efectos secundarios se habían evaluado adecuadamente antes de que una nueva guía hiciera efectivo que decenas de miles de personas pudieran beneficiarse de este fármaco. Ahora sabemos que este no es el caso y exhortamos a que cualquier re-análisis se realice de la manera más transparente».
Por su parte,
la doctora Sarah Wollaston, Presidente del Comité Selecto de Salud de los Comunes, pidió a las compañías farmacéuticas que liberen todos sus datos del ensayo. Su demanda fue compartida por los expertos en la BMJ, pidiendo a los autores de todos los grandes ensayos con estatinas que liberen los resultados para un análisis independiente.
Collins había solicitado al BMJ que retractara el papel de Abramson y colaboradores [7]. Un panel independiente designado por el editor de la revista BMJ resolvió por unanimidad (6 a 0) frente a Collins [12].
Serios conflictos de interés en los ensayos clínicos con estatinas
Abramson y colaboradores pusieron de relieve las limitaciones de los datos de la investigación en el meta-análisis CTT [7]. Todos los ensayos controlados aleatorios incluidos fueron financiados por el fabricante de la estatina en estudio.
Una reciente revisión Cochrane encontró que los ensayos clínicos patrocinados por la industria son significativamente más propensos, que los estudios no financiados comercialmente, a informar de la eficacia y la seguridad de los resultados y a llegar a conclusiones [13] favorables.
También llamaron la atención sobre «los posibles mecanismos por los cuales un efecto adverso podría reducirse al mínimo en los ensayos clínicos», que «incluye la exclusión de hasta el 30% de los pacientes con comorbilidades (como enfermedades del hígado, el riñón, el músculo o enfermedades inflamatorias), los procedimientos de selección al azar en los que las personas que no toleran las estatinas son excluidos, el 10% de las tasas de abandono, la falta de evaluación de los efectos adversos potenciales específicos (como la miopatía o cognitivas cambios) y la subdetección y el informe selectivo de los eventos adversos (incluidos los eventos adversos graves)». estas fuentes de sesgos han sido señalados por otros comentaristas [14].
«Además, el beneficio de las estatinas que se encuentran en ensayos clínicos puede ser exagerada porque los procedimientos de cribado de selección al azar incluyen la supervisión del cumplimiento de la terapia, lo que elevó la tasa de adhesión, en cinco de los principales ensayos clínicos incluidos en el CTT meta-análisis, al 70-94%.” En los estudios basados en la comunidad, al menos el 50% de los pacientes interrumpieron el tratamiento con estatinas antes de un año, y la adhesión a la terapia con estatinas en la prevención primaria, en personas mayores de 65 años, era sólo el 25% después de dos años [15].
Los ensayos de TMC adolecen de dos defectos importantes, dice Abramson [12]. En primer lugar, la CTT aceptó que los datos a nivel de paciente se llevarían a cabo en estricta confidencialidad; y que no serían compartidos sin el permiso de los que llevaron a cabo los estudios. En consecuencia,
al CTT, que forma parte de la Unidad de Servicios de Ensayos Clínicos de Oxford, y que depende en gran medida de dinero de la compañía farmacéutica para su investigación, se le dio acceso exclusivo a los datos a nivel del paciente [12] «sin tener en cuenta la revisión por expertos independientes o incluso la posibilidad de revisión por pares adecuada de sus metanálisis publicados”.
En segundo lugar, aunque la evaluación de la eficacia de los medicamentos siempre debe ser contrapesada con la evidencia de daño, el arreglo del CTT para recibir datos de efectividad no incluyeron este equilibrio. La frecuencia de eventos adversos citados en el meta-análisis de 2012 CTT se basó en informes publicados en lugar de los datos a nivel del paciente.
La revisión Cochrane de 2013 se basó en el metanálisis 2012 CTT, pero no tienen acceso a los datos a nivel del paciente. Del mismo modo, el panel de expertos de la guía NICE (8 de 12 con vínculos financieros con los fabricantes de estatinas) no tienen acceso a los datos a nivel del paciente.
«De hecho, incluso el CTT no tenía los datos del paciente a nivel de la mayoría de los eventos adversos.» señalço Abramson [12]. «La conclusión es que prácticamente todo lo que pensamos que sabemos acerca de la eficacia y seguridad de las estatinas nos ha sido proporcionado por los intereses comerciales que mantienen los datos reales como secretos de propiedad. Puesto que no podemos verificar las afirmaciones comerciales de eficacia y seguridad, las personas sanas deben utilizar con precaución las estatinas».
Las estatinas para la salud aumentan los riesgos de salud
La controversia sobre las estatinas no es nueva. Un meta-análisis llevado a cabo en la década de 1990 sobre los resultados de 35 ensayos aleatorios controlados de tratamientos para bajar el colesterol [16] mostró que la reducción de colesterol con medicamentos reduce la mortalidad en sólo una pequeña proporción de pacientes de muy alto riesgo de muerte por enfermedad cardiaca coronaria controlada.
No hubo un efecto neto en un grupo de riesgo medio, y en el grupo de bajo riesgo, no hubo efectos adversos del tratamiento (OR (odds ratio) 1,22 IC 1,06-1,42). El aumento de la mortalidad en los ensayos de tratamientos con fármacos fue atribuida a causas distintas de la enfermedad coronaria: OR 1.21 IC 1,05-1,42.
Un nuevo estudio publicado en 2015 descubrió riesgo aumentado de diabetes con el tratamiento con estatinas, asociado con una alteración de la sensibilidad a la insulina y la secreción de insulina [17]. Markku Laakso y sus colegas de la Universidad del Este de Finlandia investigaron los mecanismos que subyacen al riesgo de diabetes tipo 2 asociada con el tratamiento con estatinas en una población sana de hombres seguidos durante 5,9 años.
Un total de 8.749 participantes no diabéticos, con edades de 45-73 años, formaban parte de la cohorte de 10.197 hombres originalmente seleccionados al azar en los registros de población de Kuopio, Finlandia oriental (población 95.000), para el estudio de síndrome metabólico en hombres 2005-2010. Se realizó una prueba de tolerancia oral a la glucosa. Se excluyeron los participantes con diabetes tipo 1 diagnosticada previamente, y los diabéticos tipo 2 con diagnóstico reciente o previo, dejando un total de 8.749 hombres sin diabetes al inicio del estudio.
De los 8.749 participantes no diabéticos al inicio del estudio, 625 desarrollaron diabetes durante 5,9 años de seguimiento. Se les dio el tratamiento con estatinas a 2.142 de los 8.749 hombres no diabéticos al inicio del estudio: 65,9%, con simvastatina, 8,1% con atorvastatina, 8,6% con rosuvastatina, 3,8% con fluvastatina, 2,3% con lovastatina, y 1,3% con pravastatina.
Los participantes tratados con estatinas desarrollaron diabetes con más frecuencia que aquellos sin tratamiento con estatinas (11,2% frente a 5,8% p <0,001). El tratamiento con estatinas aumenta el riesgo de diabetes tipo 2 al doble durante el seguimiento (HR (cociente de riesgos) 2,01, IC 1,71-2,36).
Después de ajustar por edad, índice de masa corporal, circunferencia de la cintura, actividad física, tabaquismo, consumo de alcohol, antecedentes familiares de diabetes, tratamiento con betabloqueante y diuréticos, el riesgo fue 1,46, IC 1,22-1,74.
Tanto la simvastatina como la atorvastatina aumentaron el riesgo de diabetes tipo 2 en comparación con ningún tratamiento con estatinas: HR 2,11, IC 1,76-2,54; y HR 1,5, IC 1,3 a 1,73, respectivamente;
estas asociaciones siguieron siendo significativas después de ajustar por factores de confusión: HR 1,49, IC del 95%: 1,22 a 1,83; y HR IC del 95% 1,21 1,04 a 1,40, respectivamente. Otras estatinas también aumentaron el riesgo de diabetes, pero no alcanzaron significación, ya que los números implicados eran mucho más pequeños. El riesgo de diabetes fue dependiente de la dosis tanto para simvastatina como para atorvastatina.
El tratamiento con estatinas aumenta significativamente los niveles para 2hPG y la respuesta de la glucosa (AUC) durante el seguimiento, y nominalmente los niveles de glucosa plasmática en ayunas en el seguimiento después de ajustar por factores de confusión.
El tratamiento con estatinas se asoció también con una sensibilidad reducida a la insulina 24,3% (Matsuda ISI) en la categoría más baja de glucosa plasmática en ayunas (<5.0mmo/l) y con una reducción de la sensibilidad a la insulina 19,5% en la categoría más baja de 2hPG (<5,0 mmol/l) en comparación con los individuos sin tratamiento con estatinas.
El tratamiento con estatinas redujo la secreción de insulina (DI) en un 12,0% en la categoría más baja de glucosa plasmática en ayunas en comparación con los individuos sin tratamiento con estatinas. La reducción de Matsuda ISI en diferentes categorías tolerancia a la glucosa (de <5,0 a 6,9 mmol/l de glucosa plasmática en ayunas, y desde <5.0 a la 7.99 mmol/L durante 2hPG) siguió siendo significativa después de ajustar por factores de confusión mientras que la reducción de la DI en el FPG y categorías 2hGP perdió su significación estadística después del ajuste por factores de confusión en todas las categorías a excepción de glucosa plasmática en ayunas <5,0 mmol/l).
El tratamiento con simvastatina o atorvastatina se asoció con una reducción significativa en la sensibilidad a la insulina de 21,9% y 24,4%, respectivamente, y la secreción de insulina de 7,6 y 7,4%, respectivamente.
Hubo una disminución significativa en la sensibilidad a la insulina con el aumento de dosis de simvastatina y atorvastatina y la disminución en la tasa de insulina con aumento de la dosis.
El mayor riesgo de diabetes tipo 2 en este nuevo estudio es mayor que los comunicados previamente. Un estudio irlandés informó de un aumento del 20%. Un estudio canadiense de un aumento del 10-22% y un estudio en Taiwán de un aumento del 15%. En el estudio Iniciativa para la Salud de la Mujer, la terapia con estatinas se asoció con un aumento del 48% en el riesgo de diabetes auto-informada de tipo 2.
En un meta-análisis conjunto de 13 ensayos aleatorizados con estatinas (n = 91.140), el tratamiento con estatinas se asoció con un aumento del riesgo del 9% para la diabetes tipo 2 basado en FPG o diagnóstico informado por el médico de la diabetes. Los autores comentaron que [17] los estudios previos pueden haber subestimado el riesgo.
Conclusión
Los ensayos clínicos sesgados y las informaciones sesgadas han exagerado enormemente los beneficios de la terapia con estatinas, mientras que infravaloran sustancialmente los graves efectos secundarios y los riesgos para la salud.
Los ensayos clínicos aleatorios independientes y estudios de población no prestan apoyo a la prescripción de estatinas para reducir el colesterol y prevenir las enfermedades del corazón. Por el contrario, la evidencia sugiere que la medicación masiva de poblaciones sanas aumenta el riesgo de efectos adversos del tratamiento y de muerte.
AUTORA: Dr. Mae-Wan Ho. FUENTE: http://www.i-sis.org.uk/Statins_for_the_Healthy_are_Harmful.php.
VERSIÓN COMPLETA: http://www.i-sis.org.uk/error/login_error.php?location=Statins_for_the_Healthy_are_Harmful.php. TRADUCCIÓN: JNA.
