Vacunas COVID: aumento de la mortalidad por cáncer

«En 2022 se observaron aumentos estadísticamente significativos en las tasas de mortalidad ajustadas por edad de todos los cánceres y de algunos tipos específicos de cáncer, a saber, el cáncer de ovario, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de labio/oral/faringe, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama, después de que dos tercios de la población japonesa hubieran recibido la tercera dosis o más tardía de la vacuna ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2. Estos aumentos particularmente marcados en las tasas de mortalidad de estos cánceres sensibles a ERα pueden atribuirse a varios mecanismos de la vacunación de ARNm-LNP en lugar de a la infección por COVID-19 en sí misma o a la reducción de la atención oncológica debido al confinamiento.»

* * *

Abstracto

Durante la pandemia de COVID-19, el exceso de muertes, incluido el cáncer, se ha convertido en una preocupación en Japón, que tiene una población que envejece rápidamente. Por lo tanto, este estudio tuvo como objetivo evaluar cómo cambiaron las tasas de mortalidad ajustadas por edad (RAM) para diferentes tipos de cáncer en Japón durante la pandemia de COVID-19 (2020-2022). Se utilizaron estadísticas oficiales de Japón para comparar las tasas de mortalidad antimicrobiana anuales y mensuales observadas con las tasas previstas basadas en las cifras anteriores a la pandemia (2010-2019) mediante un análisis de regresión logística. No se observó un exceso significativo de mortalidad durante el primer año de la pandemia (2020). Sin embargo, en 2021 se observó un exceso de mortalidad por cáncer después de la vacunación masiva con la primera y segunda dosis de la vacuna, y se observó un exceso significativo de mortalidad en todos los cánceres y en algunos tipos específicos de cáncer (como el cáncer de ovario, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de labio/oral/faringe, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama) después de la vacunación masiva con la tercera dosis en 2022. Los RAM para los cuatro cánceres con más muertes (pulmón, colorrectal, estómago e hígado) mostraron una tendencia decreciente hasta el primer año de la pandemia en 2020, pero la tasa de disminución se desaceleró en 2021 y 2022. En este estudio se analizan las posibles explicaciones de estos aumentos en las tasas de mortalidad por cáncer ajustadas por edad.

Introducción

La pandemia de COVID-19 comenzó en diciembre de 2019 en Wuhan, China, y se detectó por primera vez en Japón en enero de 2020. En respuesta, se implementaron una serie de restricciones sanitarias y socioeconómicas para frenar la propagación de la enfermedad. Desde febrero de 2021, la vacuna de nanopartículas lipídicas de ARNm (ARNm-LNP) está disponible para uso de emergencia y se recomienda para todas las personas de seis meses o más, especialmente aquellas con alto riesgo. En marzo de 2023, el 80% de la población japonesa había recibido su primera y segunda dosis, el 68% había recibido su tercera dosis y el 45% había recibido su cuarta dosis [1]. A pesar de estas medidas nacionales, a finales de abril de 2023 se habían infectado 33,8 millones de personas y se habían atribuido 74.500 muertes a la COVID-19 en Japón. Además, se ha reportado un exceso de muertes por causas distintas a la COVID-19 en varios países [2-6], incluidas las muertes por cáncer [7-10], y Japón no es una excepción [11,12]. El cáncer es la principal causa de muerte en Japón, representando una cuarta parte de todas las muertes. Por lo tanto, es fundamental comprender los efectos de la pandemia en las tasas de mortalidad por cáncer de 2020 a 2022. El ajuste de la edad es necesario para una evaluación precisa, especialmente en enfermedades como el cáncer que tienden a ocurrir en adultos mayores. Japón tiene varias características que lo hacen ideal para analizar el impacto de la pandemia en las tasas de mortalidad por cáncer, incluida su gran población de 123 millones, la disponibilidad de estadísticas oficiales y la alta tasa de precisión del 80% de los certificados de defunción según estudios de autopsias [13].

Materiales y métodos

Datos estadísticos

Los datos utilizados en este análisis son todos datos nacionales disponibles públicamente. Las cifras de defunciones se obtuvieron de las Estadísticas Vitales [14], que incluyen defunciones mensuales y anuales por causa, sexo y edad (grupos de edad de cinco años). Las muertes por cáncer se dividen en 20 subclasificaciones. Solo se incluyen las personas japonesas que viven en Japón. A partir de los datos nacionales también se obtuvieron estimaciones de población por grupo de edad requeridas para el análisis ajustado por edad [15]. El número de personas con infección confirmada por COVID-19 se obtuvo del sitio web del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar [16]. Las tasas de vacunación por grupo de edad se obtuvieron de los sitios web de la Oficina del Primer Ministro y del Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar [1,17].

Tasa de mortalidad específica por edad (ASMR)

Las cifras brutas anuales de defunciones se agruparon por grupos de edad de 10 años para el rango de edad de 0 a 39 años, que tuvo menos muertes, y en grupos de edad de cinco años para el rango de edad de 40 a 89 años, que tuvo más muertes. Sin embargo, debido al pequeño tamaño de la muestra, las personas de 90 años o más se combinaron en un solo grupo.

ASMR (por cada 100.000 personas) $= d_{} i \div p_{i} \times 100, 000$

d_Yo= número bruto de defunciones en ese grupo de edad, p_Yo=número en ese grupo de edad en la población observada

Ajuste de edad por estandarización directa

Debido a que los ASMR son demasiado detallados para proporcionar una visión general de la mortalidad para todos los cánceres, se utilizó la tasa de mortalidad ajustada por edad (RAM) de la estandarización directa como un indicador resumido. Para las comparaciones de las tasas de mortalidad a lo largo del tiempo, como en nuestro estudio, todos los datos son de la población japonesa en su conjunto, con números y composición por edades comparativamente grandes. Las tasas específicas de mortalidad por grupo de edad son conocidas, por lo que es apropiada una estandarización directa [18]. Según se informa, el Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar de Japón utiliza la estandarización directa con datos de población estándar suavizados de 2015 (125,32 millones) [19], y se utilizó el mismo enfoque en este estudio. Las fórmulas para el cálculo son las siguientes:

Número de muertes ajustado por edad $= \sum (d_{i} \div p_{i} \times p s_{i})$

tasa de mortalidad ajustada por edad (RAM) (por cada 100.000 personas) $= \sum (d_{i} \div p_{i} \times p s_{i}) \div \sum p s_{i} \times 100, 000$

i = grupo de edad, d_Yo=número de defunciones en ese grupo de edad, p_Yo=número en ese grupo de edad en la población observada, ps_Yo=número en ese grupo de edad en la población estándar.

El ajuste por edad para los cánceres específicos del sexo se realizó utilizando el «conjunto de datos de población estándar suavizado específico por sexo 1» [20]. En los años bisiestos, las muertes se habían producido en 366 días, por lo que el número de muertes anuales ajustadas por edad y la resistencia a los antimicrobianos se multiplicaron por 365/366 para corregirlos. El número ajustado por edad y la tasa de muertes en febrero en los años bisiestos también se corrigieron para el análisis mensual.

Exceso de mortalidad durante la pandemia de COVID-19

El exceso de mortalidad en este estudio se definió de la siguiente manera:

Exceso de muertes $= D o - D p$

Do = número observado de muertes, Dp = número previsto de muertes en el año o mes correspondiente

Exceso de mortalidad (%) $= (R o - R p) \div R p \times 100$

Ro = tasa observada, Rp = tasa prevista en el año o mes correspondiente (la tasa es ASMR o AMR)

Las tasas pronosticadas basadas en el período 2010-2019 antes de la pandemia de COVID-19 se calcularon mediante un análisis de regresión logística [5]. También se calcularon las tasas de mortalidad antimicrobiana previstas para cada mes utilizando datos del mes correspondiente en 2010-2019. R (versión 4.3.1; R Development Core Team, Viena, Austria) para el análisis estadístico.

Los intervalos de confianza (IC) y los intervalos de predicción (IP) en torno a las tasas predichas se calcularon mediante valores transformados logit utilizando las siguientes fórmulas y, a continuación, se transformaron inversamente.

Desviación residual (σ²) $= \sum {(V o_{i} - V p_{i})}^{2} \div (n - p - 1)$

error estándar (SE) para el intervalo de confianza transformado logit (l-CI)_Yo $= \sqrt{σ^{2} \times (\frac{1}{n} + {(x_{i} - {\bar{x}}^{})}^{2} \div \sum {(x_{i} - \bar{x})}^{2})}$

error estándar (SE) para el intervalo de predicción transformado logit (l-PI)_Yo $= \sqrt{σ^{2} \times (1 + \frac{1}{n} + {(x_{i} - {\bar{x}}^{})}^{2} \div \sum {(x_{i} - \bar{x})}^{2})}$

IC logit-transformado (l-CI) o PI (l-PI) = Vp ± t(probabilidad)_Yo_N-P-1 $\times S E_{i}$

Vo = ASMR o AMR transformado logit, Vp = ASMR o AMR predicho transformado logit, n = número de observaciones (aquí, es 10; de 2010 a 2019), p = número de variables explicativas (aquí, es 1), x = año actual (aquí, es uno de 2010,2011,・・・,2022), , t (probabilidad) = valor t en el grado de libertad (n-p-1) y la probabilidad de interés_Yo_Yo_Yo $\bar{x} = \sum x_{i} \div n$ _N-P-1

Resultados

Mortalidad por todas las causas y todos los cánceres

La Tabla 1 muestra las cifras de muertes brutas, ajustadas por edad y en exceso para todas las causas, todos los cánceres y cada tipo de cáncer con las tasas de exceso de mortalidad durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022. Cada tipo de cáncer se enumera en orden decreciente de número de muertes en 2022. Las cifras anuales de muertes ajustadas por edad en 2020, 2021 y 2022 durante la pandemia fueron de 1.206.126, 1.244.976 y 1.320.768 por todas las causas, y 345.248, 345.625 y 344.114 por todos los cánceres, respectivamente. En 2020, el primer año de la pandemia, hubo un déficit significativo de mortalidad por todas las causas (< un 99% menos de IP) y ningún exceso de mortalidad para todos los cánceres. Sin embargo, en 2021, hubo un exceso significativo de mortalidad del 2,1 % (>99 % del IP superior) para todas las causas y del 1,1 % (>95 % del IP superior) para todos los cánceres. En 2022, los excesos aumentaron al 9,6% (>99% IP superior) para todas las causas y al 2,1% (>99% IP superior) para todos los cánceres. En 2022, el número de muertes en exceso fue de 115.799 (IC95%: 106.018, 125.501) para todas las causas y de 7.162 (IC95%: 4.786, 9.522) para todos los cánceres. Entre las 20 subclasificaciones, los cinco cánceres con más muertes (cáncer de pulmón, colorrectal, estómago, páncreas e hígado) representaron el 61% de las muertes por todos los cánceres. La clasificación del número de muertes por cada tipo de cáncer se mantuvo casi sin cambios de 2020 a 2022.

Causa de muerte y códigos CIE-10		Número bruto de muertes			Número de muertes ajustado por edad			Exceso de muertes (ajustado por edad)			Exceso de mortalidad (ajustado por edad)
		Número bruto de muertes			Número de muertes ajustado por edad			Exceso de muertes (ajustado por edad)			Exceso de mortalidad (ajustado por edad)			2020	2021	2022	2020	2021	2022	2020	2021	2022	2020	2021	2022
		Todas las causas de muerte		1,372,648	1,439,809	1,568,961	1,206,126	1,244,976	1,320,768	-28,126	25,453	115,799	-2.3%‡	2.1%⁑	9.6%⁑
Neoplasias malignas C00-C97		378,356	381,497	385,787	345,248	345,625	344,114	-1,379	3,870	7,162	-0.4%	1.1%*	2.1%⁑
Subclasificación	Neoplasia maligna de tráquea, bronquios y pulmón C33–C34	75,581	76,212	76,664	68,721	68,832	68,292	-352	672	1,033	-0.5%	1.0%	1.5%
	Neoplasia maligna de colon, sigmoide y recto C18-C20	51,784	52,416	53,088	47,303	47,498	47,338	-859	-380	-259	-1.8%	-0.8%	-0.5%
	Neoplasia maligna de estómago C16	42,318	41,624	40,711	38,388	37,458	35,940	-199	366	286	-0.5%	1.0%	0.8%
	Neoplasia maligna de páncreas C25	37,674	38,578	39,468	34,590	35,249	35,593	296	651	688	0.9%*	1.9%⁑	2.0%⁑
	Otras neoplasias malignas remanentes en C00–C97	28,592	28,934	29,646	26,024	26,065	26,273	-115	149	579	-0.4%	0.6%	2.3%
	Neoplasia maligna del hígado y de las vías biliares intrahepáticas C22	24,839	24,102	23,621	22,561	21,708	20,960	-42	161	421	-0.2%	0.7%	2.0%
	Neoplasia maligna de la vesícula biliar y otras partes de las vías biliares C23–C24	17,772	18,172	17,758	15,810	15,990	15,303	-255	333	43	-1.6%	2.1%	0.3%
	Neoplasia maligna de mama C50	14,650	14,803	15,911	14,089	14,185	15,109	-558	-631	122	-3.8%†	-4.3%†	0.8%
	Linfoma maligno C81–C86	13,995	13,997	14,230	12,591	12,507	12,437	239	64	-98	1.9%	0.5%	-0.8%
	Neoplasia maligna de próstata C61	12,758	13,216	13,440	10,775	10,981	10,835	131	547	604	1.2%	5.3%*	5.9%*
	Neoplasia maligna del esófago C15	10,978	10,958	10,918	10,298	10,248	10,105	-381	-226	-170	-3.6%	-2.2%	-1.7%
	Leucemia C91–C95	8,983	9,120	9,758	8,280	8,397	8,868	-16	143	656	-0.2%	1.7%	8.0%*
	Neoplasia maligna de vejiga C67	9,166	9,443	9,597	8,060	8,196	8,114	-181	-68	-171	-2.2%	-0.8%	-2.1%
	Neoplasia maligna de labio, cavidad oral y faringe C00–C14	7,826	8,000	8,429	7,257	7,364	7,636	-46	92	395	-0.6%	1.3%	5.5%*
	Neoplasia maligna del útero C53–C55	6,806	6,818	7,156	6,568	6,589	6,877	-73	-86	168	-1.1%	-1.3%	2.5%
	Neoplasia maligna de ovario C56	4,875	5,081	5,182	4,732	4,928	4,989	114	347	442	2.5%	7.6%⁑	9.7%⁑
	Otras neoplasias malignas de células linfoides, hematopoyéticas, etc. C88–C90, C96	4,295	4,351	4,391	3,857	3,888	3,850	-136	-45	-22	-3.4%	-1.1%	-0.6%
	Neoplasia maligna del sistema nervioso central C70–C72, C75.1–C75.3	2,847	3,054	3,106	2,729	2,944	2,966	-165	-46	-120	-5.7%	-1.5%	-3.9%
	Neoplasia maligna de la piel C43–C44	1,707	1,718	1,806	1,532	1,512	1,546	8	1	47	0.6%	0.1%	3.2%
	Neoplasia maligna de laringe C32	781	795	798	714	721	707	-62	-27	-15	-8.0%	-3.6%	-2.1%

Tabla 1: Muertes brutas, ajustadas por edad y exceso observadas para todas las causas, todos los cánceres y cada tipo de cáncer con tasas de exceso de mortalidad durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022.

Cada tipo de cáncer se enumera en orden decreciente según el número de muertes en 2022.

Exceso de mortalidad = (RAM observada – RAM prevista) / RAM predicha * 100 (%). (Las tasas de mortalidad a bolsa previstas basadas en los años prepandémicos 2010-2019 se calcularon mediante regresión logística).

Símbolo ⁑ para >99%, * >95 % superior, ‡<99 %, †<95 % inferior en el intervalo de predicción (PI)

La Figura 1 muestra las RAM anuales a lo largo del tiempo y las tasas de exceso de mortalidad en cada mes durante la pandemia de COVID-19 (2020-2022) de todos los cánceres. Los IMA habían ido disminuyendo hasta 2020 (IMA 275,5/100 000 habitantes), pero este descenso se detuvo después de 2021, superando el índice de rendimiento superior del 95 % en 2021 (275,8 y 100 000 euros) y el índice de rendimiento superior del 99 % en 2022 (274,6 años/100 000 habitantes). Como se muestra en el lado derecho, el exceso de mortalidad mensual (%) superó el IP superior del 99% por primera vez en agosto de 2021, coincidiendo con el pico de la primera y segunda vacunación masiva y volvió a elevarse a partir de mayo de 2022, dos meses después del pico de la tercera vacunación masiva, superando una vez más el IP superior del 99% durante cuatro meses hasta diciembre.

Tasas de mortalidad ajustadas por edad (RAM) a lo largo del tiempo y exceso de mortalidad en cada mes: todos los cánceres.

Figura 1: Tasas de mortalidad ajustadas por edad (TMA) a lo largo del tiempo y exceso de mortalidad en cada mes: todos los cánceres.

(Lado izquierdo) Las tasas de mortalidad (TMA) ajustadas por edad (por 100.000 habitantes) observadas se representan mediante una línea azul con marcas, la tendencia predicha mediante un análisis de regresión logística mediante una línea discontinua y los intervalos de predicción (IP) del 95% mediante líneas punteadas. Los marcadores se resaltan en amarillo para los años con cifras superiores al 95% del IP superior, y en rosa para los años con cifras superiores al 99% del IP superior. La línea vertical indica la llegada del COVID-19 a Japón. Hubo una tendencia decreciente hasta 2020, pero el descenso se detuvo después de 2021, con cifras que superaron el IP superior del 95% en 2021 y el IP superior del 99% (la línea no se mostró) en 2022.

(Lado derecho) El eje horizontal indica cada mes durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022, mientras que el eje vertical del lado izquierdo indica el exceso de mortalidad (%), calculado como (RAM observada − RAM prevista en el mes correspondiente) / RAM prevista en el mes correspondiente*100. Las RAM previstas sobre la base del período 2010-2019 anterior a la pandemia de COVID-19 se estimaron mediante un análisis de regresión logística.

El símbolo ⁑ significa >99% de PI superior y † <95% de PI inferior. El eje vertical del lado derecho indica el número de vacunaciones nacionales y las muertes atribuidas a la COVID-19.

El exceso de mortalidad mensual superó el índice superior del 99 % por primera vez en agosto de 2021, coincidiendo con el pico de la primera y la segunda vacunación masiva, y volvió a superar el índice superior del 99 % durante cuatro meses a partir de mayo de 2022, dos meses después del pico de la tercera vacunación masiva.

Mortalidad específica por edad para todos los cánceres

Antes de la pandemia (2010-2019), las tasas brutas de mortalidad específicas por edad para todos los tipos de cáncer tenían tendencias decrecientes en todos los grupos de edad, excepto en el grupo de edad de 90+ (datos no mostrados). En 2020 se observó un déficit de mortalidad en la mayoría de los grupos de edad, excepto en el grupo de edad de 75 a 79 años. Sin embargo, esto se desplazó gradualmente a un exceso de mortalidad en 2021 y aumentó en 2022 en casi todos los grupos de edad, excepto en los grupos de 65-69 y 85+. En el grupo de 75 a 79 años, el exceso de mortalidad fue del 3,9% (IC95%: 2,6, 5,3) en 2020, del 7,9% (6,4, 9,5) en 2021 y del 9,5% (7,8, 11,4) en 2022, superando cada uno el 99% de los IP superiores. En el grupo de 80 a 84 años, el exceso de mortalidad fue del 2,9% (1,4, 4,5) en 2022, superando el IP superior del 95%. No se detectó significación estadística en los grupos de edad más jóvenes, que tuvieron pocas muertes. El siguiente gráfico muestra que el número de muertes por todos los cánceres fue mayor en el grupo de edad de 80 a 84 años (Figura 2). Según la Tabla 2, más del 90% de las personas de 70 años o más han recibido una tercera dosis de la vacuna [1,17]. El Ministerio de Salud, Trabajo y Bienestar informó que más del 99,9% de las formulaciones administradas fueron ARNm-LNP, con BNT162b2 representando el 78,1% y ARNm-1273 representando el 21,8% [17], hasta terceras dosis con vacuna monovalente.

Exceso de mortalidad durante-la-pandemia-en-2020,-2021,-2021,-y-2022-(superior)-y-crudas-de-muertes-por-cáncer-en-2022-(inferiores)-en-c/cada-grupo-de-edad.

Figura 2: Exceso de mortalidad durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022 (alta) y muertes brutas por cáncer en 2022 (baja) en cada grupo de edad.

Exceso de mortalidad específica por edad = (ASMR observado − ASMR predicho) / ASMR predicho * 100 (%). Los ASMR previstos basados en el período 2010-2019 anterior a la pandemia de COVID-19 se calcularon mediante regresión logística. El símbolo ⁑ significa >99% de PI superior, * >95% de PI superior y †<95% de PI inferior. En 2020, se observó un déficit de mortalidad en la mayoría de los grupos de edad, excepto en el grupo de edad de 75 a 79 años. Sin embargo, la mortalidad aumentó gradualmente en 2021 y de manera más notable en 2022 en casi todos los grupos de edad, excepto en los grupos de edad de 65 a 69 años y 85+. En el grupo de 75 a 79 años, el exceso de mortalidad fue del 3,9% (IC95%: 2,6, 5,3) en 2020, del 7,9% (IC95%: 6,4, 9,5) en 2021 y del 9,5% (IC95%: 7,8, 11,4) en 2022, superando el 99% de los IP superiores. En el grupo de 80 a 84 años, el exceso de mortalidad fue del 2,9 % (1,4, 4,5) en 2022, superando el IP superior del 95 %. No se detectó significación estadística en los grupos de edad más jóvenes, que tuvieron pocas muertes. El siguiente gráfico muestra que el número de muertes por todos los cánceres fue más alto en el grupo de edad de 80 a 84 años.

Grupo de edad (año)	6 meses-4^※	5-11	12-19	20-29	30-39	40-49	50-59	60-69	70-79	80-89	90-
Primera y segunda dosis	3.1%	16.2%	67.4%	80.2%	80.5%	82.9%	90.7%	91.5%	93.7%	97.7%	99.3%
Tercera dosis	0.9%	8.1%	42.8%	56.1%	58.8%	65.0%	79.0%	86.5%	91.1%	95.1%	96.0%

Tabla 2: Tasa de vacunación por grupo de edad a marzo de 2023.

Más del 90% de las personas de 70 años o más han recibido una tercera dosis de la vacuna.

Mortalidad por tipo de cáncer

La figura 3 ilustra el exceso de mortalidad para cada tipo de cáncer. En 2020, solo el cáncer de páncreas superó ligeramente el IP superior del 95%. Sin embargo, se observó un exceso de mortalidad estadísticamente significativo en tres de cada 20 tipos de cáncer en 2021 y en cinco de cada 20 en 2022. Los tipos fueron cáncer de ovario, leucemia, cáncer de próstata, cáncer de labio/oral/faringe y cáncer de páncreas, en orden descendente en 2022. Los RAM superaron el valor previsto en un 7,6% (IC95%: 5,6, 9,5) en 2021 y un 9,7% (7,5, 12,0) en 2022 para el cáncer de ovario, un 1,7% (-2,1, 5,7) y un 8,0% (3,4, 12,8) para la leucemia, un 5,3% (2,7, 7,9), un 5,9% (3,0, 8,9) para el cáncer de próstata, un 1,3% (-1,4, 4,1) y un 5,5% (2,3, 8,7) para el cáncer de labio/oral/faríngeo, y un 1,9% (0,4, 3,4) y un 2,0% (0,3, 3.7) para el cáncer de páncreas. El cáncer de mama tuvo un déficit significativo de mortalidad en 2020 y 2021, que pasó a ser excesivo en 2022, aunque sin significación estadística.

Exceso de mortalidad por cada tipo de cáncer durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022.

Figura 3: Exceso de mortalidad para cada tipo de cáncer durante la pandemia en 2020, 2021 y 2022.

Exceso de mortalidad = (RAM observada − RAM prevista) / RAM predicha * 100 (%).

Las tasas de mortalidad a pequeña nivel previstas en función del período 2010-2019 anterior a la pandemia se calcularon mediante regresión logística. El símbolo ⁑ significa >99% de PI superior, * >95% de PI superior y †<95% de PI inferior.

Como se muestra en el extremo izquierdo, en 2021 y 2022 se observó un exceso de mortalidad por todos los cánceres, cada uno por encima del 95% o 99% del IP superior. De los 20 tipos de cáncer, cinco mostraron un exceso significativo de mortalidad: estos fueron el cáncer de ovario, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de labio/oral/faríngeo y el cáncer de páncreas, en orden decreciente con respecto a las cifras de 2022. El cáncer de mama tuvo un déficit significativo de mortalidad en 2020 y 2021, que luego pasó a un exceso de mortalidad, aunque sin significación estadística.

Los RAM para los cuatro cánceres con más muertes (cáncer de pulmón, colorrectal, estómago e hígado) mostraron tendencias decrecientes hasta el primer año de la pandemia en 2020, pero la tasa de disminución se desaceleró en 2021 y 2022. Aun así, la resistencia a los antimicrobianos se mantuvo dentro del 95% de los indicadores de rendimiento (Figura 4).

Tendencias en las tasas de mortalidad ajustadas por edad a lo largo del tiempo para los principales cánceres (pulmón, colorrectal, estómago e hígado).

Figura 4: Tendencias en las tasas de mortalidad ajustadas por edad a lo largo del tiempo para los principales cánceres (pulmón, colorrectal, estómago e hígado).

Los cánceres de pulmón, colorrectal, estómago e hígado mostraron tendencias decrecientes similares en las tasas de mortalidad ajustadas por edad (RAM). Sin embargo, este descenso se ralentizó y las RAM superaron gradualmente los valores previstos en 2021 y 2022 para todos, excepto para el cáncer colorrectal. El cáncer de páncreas, la cuarta causa de muerte, se describe más adelante.

Tendencias de los tipos de cáncer con exceso de mortalidad en 2021 y 2022

Cinco tipos de cáncer, a saber, cáncer de ovario, leucemia, cáncer de próstata, labio/oral/faringe y cáncer de páncreas, tuvieron RAM que superaron los valores previstos en 2021 y/o 2022. La figura 5 ilustra las tendencias por año y mes para estos tipos de cáncer. Cuatro de ellos mostraron una tendencia gradual a la baja, mientras que el cáncer de páncreas mostró una tendencia al alza a lo largo del tiempo. Los cinco tipos de cáncer mostraron un aumento en 2021 en comparación con 2020, con cánceres de ovario, próstata y páncreas que superaron el 95 % de los IP superiores en 2021, y los cinco tipos de cáncer que superaron el 95 % de los IP superiores en 2022. El exceso de mortalidad mensual aumentó gradualmente para estos cánceres en 2021-2022 en comparación con 2020.

Tasas de mortalidad ajustadas por edad (RAM) a lo largo del tiempo y exceso de mortalidad en cada mes para cánceres con exceso de mortalidad en 2021 y 2022.

Figura 5: Tasas de mortalidad ajustadas por edad (TMA) a lo largo del tiempo y exceso de mortalidad en cada mes para cánceres con exceso de mortalidad en 2021 y 2022.

Consulte la Figura 1 para obtener una explicación de los ejes, unidades y otros elementos de los gráficos.

(A) Cáncer de ovario

Hubo una tendencia gradual a la baja desde 2010, un ligero aumento desde 2020 y un aumento sustancial de 2021 a 2022, con un IMA superior del 99 % en 2021 y 2022. El exceso de mortalidad mensual aumentó gradualmente a lo largo de 2021 y 2022.

(B) Leucemia

Los IMA anuales de la leucemia disminuyeron lentamente o se estabilizaron a partir de 2010, pero aumentaron significativamente en 2022, superando el IP superior del 95 %. Los IMA mensuales superaron el IP superior del 99 % en enero y el PI superior del 95 % en diciembre de 2022.

Los IMA anuales siguieron una tendencia gradual a la baja a partir de 2010, pero aumentaron a partir de 2021, superando el 95% de los indicadores de rendimiento superiores en 2021 y 2022. El exceso de mortalidad mensual aumentó gradualmente a lo largo de 2021 y 2022, superando el PI superior del 95% en diciembre de 2022.

(D) Cáncer de labio/oral/faringe

Los TMA anuales a lo largo del tiempo siguieron una tendencia gradual a la baja, pero aumentaron en 2022, superando el PI superior del 95%. El exceso de mortalidad mensual aumentó de forma más clara después de la tercera vacunación masiva contra la COVID-19 en 2022, superando los indicadores superiores del 95% en enero y diciembre de 2022.

(E) Cáncer de páncreas

Las tasas de mortalidad a largo plazo en 2015 se excluyeron del análisis porque se trataba de un caso atípico aparente por razones desconocidas.

Los IMA anuales de cáncer de páncreas aumentaron a partir de 2010, comenzaron a superar el IP superior del 95 % en 2020 y luego se desviaron aún más y aumentaron entre 2021 y 2022, superando el IP superior del 99 %. A partir de 2020 se observó un exceso de mortalidad mensual, que superó el índice superior del 95 % en diciembre de 2020, y aumentó aún más, superando el índice superior superior del 99 % en diciembre de 2021 y 2022.

Tipo de cáncer con exceso de mortalidad mensual: cáncer de mama

De los 15 tipos de cáncer restantes para los cuales los IMA anuales no superaron el 95 % de los IP, el único tipo de cáncer para el que los IMA mensuales se desviaron del 95 % de los IP varias veces en un año fue el cáncer de mama en las mujeres. En 2020 y 2021, las tasas anuales de mortalidad por cáncer de mama en mujeres se situaron por debajo del índice de protección del 95 % en 2020 y 2021, y aumentaron en 2022, pero se mantuvieron dentro del índice de protección del 95 % (figura 6, lado izquierdo). El exceso de mortalidad mensual estadísticamente significativo apareció varios meses después del pico de la tercera vacunación masiva, superando el índice superior del 95% dos veces en 2022 (lado derecho).

Figura 6: Tasas de mortalidad ajustadas por edad (TMA) a lo largo del tiempo y exceso de mortalidad en cada mes durante la pandemia: cáncer de mama.

Consulte la Figura 1 para obtener una explicación de los ejes, unidades y otros elementos de los gráficos.

En 2020 y 2021, las tasas anuales de mortalidad por intensidad para el cáncer de mama en mujeres se situaron por debajo de las IP más bajas del 95 %, y aumentaron en 2022, pero sin significación estadística (lado izquierdo). El exceso de mortalidad mensual apareció varios meses después, después de la tercera vacunación masiva, superando el 95% de los IP superiores dos veces en 2022 (lado derecho).

Discusión

Scherb et al. estimaron que el exceso bruto de mortalidad por todas las causas durante la pandemia de COVID-19 en Japón en 2020, 2021 y 2022 fue de -2,84% (IC95%: -4,46, -1,25), 0,80% (-0,83, 2,40) y 8,37% (6,74, 9,97), respectivamente, utilizando predicciones de tendencias logísticas lineales basadas en 2005 a 2019 [5]. En nuestro estudio, estimamos el exceso de mortalidad ajustado por edad mediante regresión logística con predicciones de 2010 a 2019 y calculamos -2,3% (-2,7, -1,9), 2,1% (1,6, 2,6) y 9,6% (9,0, 10,2), respectivamente. Estos resultados parecen consistentes. Para todos los cánceres, estimamos que el exceso de mortalidad fue de -0,4% (-0,9, 0,1), 1,1% (0,5, 1,8) y 2,1% (1,4, 2,8), respectivamente, lo que indica que no hubo exceso en 2020 y aumentos estadísticamente significativos en 2021 y especialmente en 2022.

Hallazgos en 2020, durante el primer año de la pandemia

La mortalidad por todos los cánceres no aumentó en 2020. Las únicas desviaciones estadísticamente significativas de las predicciones en 2020 fueron un exceso del 3,9 % en todas las muertes por cáncer en el grupo de edad de 75 a 79 años, un exceso muy leve (0,9 %) en las muertes por cáncer de páncreas y un déficit del 3,8 % en las muertes por cáncer de mama (también se observó un déficit del 4,3 % en las muertes por cáncer de mama en 2021). En 2020, cepas altamente virulentas del SARS-CoV-2 ingresaron a Japón, pero hubo relativamente pocas muertes atribuidas a COVID-19 en Japón [21]. Las declaraciones de emergencia pandémica se emitieron tres veces antes de septiembre de 2021, solicitando el distanciamiento social y asegurando la hospitalización de los pacientes con COVID-19. En algunos países se realizaron estudios de modelización para estimar el impacto de la pandemia en la mortalidad por cáncer [7,8]. De hecho, durante la primera ola de COVID-19 en Bélgica en marzo y abril de 2020, las muertes por cáncer aumentaron un 10% y un 33%, respectivamente, en comparación con el número de muertes previstas de 2013 a 2018 [9]. En Madurai, una ciudad del sur de la India, las muertes atribuidas al cáncer aumentaron un 109% durante las primeras semanas de confinamiento [10]. En Brasil, durante la primera ola de marzo a mayo de 2020, el número de biopsias, colonoscopias, mamografías y cirugías oncológicas disminuyó un 29%, 57%, 55% y 9%, respectivamente, en comparación con las cifras previas a la pandemia. Como resultado, el número de hospitalizaciones por cáncer disminuyó en un 21%, mientras que la tasa de mortalidad de los pacientes hospitalizados con cáncer aumentó en un 14% [22]. En Japón, el número de exámenes de detección de cáncer gástrico, de pulmón, colorrectal, de mama y de útero en la comunidad disminuyó un 24,4 % (en el trabajo, solo el 0,9 %) en 2020 y parece haber vuelto a las tendencias originales en 2021 [23]. El número de cirugías significativas por cánceres gastrointestinales disminuyó un 6,2% en 2020 y un 5,1% en 2021 en comparación con las de 2018 y 2019 [23]. El declive de este tipo de atención oncológica podría explicar el exceso de mortalidad por cáncer en el grupo de edad de 75 a 79 años y el ligero aumento de las muertes por cáncer de páncreas observado en 2020 en nuestro estudio. Se desconocen las razones de la disminución de las muertes por cáncer de mama en 2020-2021.

Resultados en 2021 y 2022, segundo y tercer año de pandemia

Los resultados estadísticos sobre las muertes por cáncer en 2021-2022 se pueden resumir de la siguiente manera.

Todas las muertes por cáncer: en 2021 surgió un exceso estadísticamente significativo que aumentó aún más en 2022. Además, se observó un exceso significativo de mortalidad mensual después de agosto de 2021, mientras que la vacunación masiva de la población general comenzó alrededor de abril de 2021. Hubo tendencias excesivas en las muertes por cáncer en la mayoría de los grupos de edad. Sin embargo, estas tendencias solo fueron estadísticamente significativas para los grupos de edad con mayor mortalidad por cáncer: el grupo de 75 a 79 años en 2021 y el grupo de 75 a 84 años en 2022. Más del 90% de las personas mayores de 70 años han recibido la tercera dosis de la vacuna.

Tipo de cáncer: Las muertes por los tipos de cáncer más comunes (cáncer de pulmón, colorrectal, estómago e hígado) mostraron tendencias a la baja en el período anterior a la pandemia, y las tasas de disminución se desaceleraron durante la pandemia, pero se mantuvieron dentro del 95% de los IP. Por otro lado, seis de los 20 tipos de cáncer (cáncer de ovario, leucemia, cáncer de próstata, labio/oral/faríngeo, páncreas y mama) tuvieron un exceso de mortalidad estadísticamente significativo en 2021, que aumentó aún más en 2022. La reducción de las pruebas de detección del cáncer y de la atención médica debido al confinamiento podría aumentar las muertes por cualquier tipo de cáncer. Aun así, es poco probable que los aumentos significativos en la mortalidad de seis tipos específicos de cáncer se expliquen por la escasez de servicios de atención médica. En cuanto a las incidencias durante este período, las cifras brutas de todos los pacientes registrados en los centros de atención oncológica mostraron tendencias crecientes para el cáncer de próstata en hombres y el cáncer de mama en mujeres en 2021, especialmente en 2022 [24]. Sin embargo, estos no están ajustados por edad y no pueden juzgarse como aumentos.

Influencia de múltiples dosis de vacunas de ARNm-LNP

Sobre la base de un informe sobre la atención oncológica en el país [23] y la ausencia de una declaración de emergencia a partir de octubre de 2021, las restricciones al acceso a los exámenes de detección o al tratamiento del cáncer parecen haberse aliviado mucho después de finales de 2021. La vacunación masiva con la primera y segunda dosis comenzó en la primavera de 2021, y la tasa de vacunación pronto alcanzó su punto máximo en el verano de 2021 con el 80% de la población. La tasa de vacunación para la tercera dosis alcanzó su punto máximo en la primavera de 2022, con un 68%. Ahora, Japón incluso está llevando a cabo una vacunación masiva con una séptima dosis, lo que lo convierte en el país con las tasas de vacunación más altas.

Los investigadores han informado que la vacuna ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2 puede presentar el riesgo de desarrollo y progresión del cáncer [25-28]. Además, en varios informes de casos se ha descrito el desarrollo o empeoramiento del cáncer después de la vacunación y se han analizado los posibles vínculos causales entre el cáncer y la vacunación con ARNm-LNP [29-34].

Con base en el peso molecular del ARNm de BNT162b2 (Pfizer-BioNTech), el contenido de ARNm por dosis se estima en 13 billones de moléculas y 40 billones de moléculas en ARNm-1273 (Moderna) [35,36]. Se estima que el número total de células en humanos es de 37,2 billones [37], lo que hace que el número de ARNm-LNP sea muy alto, oscilando entre un tercio y el equivalente al número total de células. Después de la inoculación, los ARNm-LNP se administran a varios órganos, especialmente al hígado, el bazo, la glándula suprarrenal, el ovario y la médula ósea [38]. En un estudio, se detectó ARNm de la vacuna en los ganglios linfáticos de personas vacunadas con hibridación de una sonda específica de la vacuna de ARNm del SARS-CoV-2 de 7 a 60 días después de la segunda dosis de ARNm-1273 o BNT162b2 [39]. El ARNm modificado con N1-metil-pseudouridina podría traducir una gran cantidad de proteína de pico del SARS-CoV-2 (proteína S) [40]. La proteína S emergió en la superficie de los exosomas en la sangre de los vacunados [41]. Se encontraron fragmentos de proteína S recombinante específica de la vacuna en muestras de sangre del 50% de los receptores de la vacuna y aún se detectaron de tres a seis meses después [42].

Por otro lado, en el caso de la infección por SARS-CoV-2, que es básicamente una infección respiratoria, la proteína S viral solo se detectó en suero hasta por 10-20 días, incluso en pacientes con enfermedad aguda grave [43-45]. Las cepas atenuadas de ómicron surgieron en Japón a principios de 2022 y han prevalecido en varios momentos desde entonces. Como se muestra en los gráficos de las figuras 1, 5 y 6, el número mensual de personas vacunadas fue muchas veces mayor que el de los nuevos casos confirmados de infección, y el número acumulado de personas vacunadas (380 millones) fue 13 veces mayor que el de los nuevos casos confirmados de infección (30 millones) hasta finales de 2022.

Un estudio de más de 50.000 empleados de una institución médica en los Estados Unidos observó la incidencia de la epidemia de la variante Omicron en función del número de dosis de vacunas recibidas (0, 1, 2, 3 y 4 o más dosis) durante un período de 26 semanas y mostró que el número de vacunas recibidas se correlacionó positivamente con la tasa de incidencia acumulada de COVID-19 [46]. La susceptibilidad a la infección por COVID-19 después de múltiples vacunaciones puede verse reforzada por la mejora dependiente de anticuerpos [47], la impronta inmunitaria [39,48] y la inmunosupresión [25-27]. Esto puede resultar en un riesgo de exposición a la proteína S viral además de la proteína S de la vacuna para las personas vacunadas con múltiples vacunas. Estos datos sugieren un impacto significativo en los receptores de vacunas, incluido el gran número de ARNm-LNP que se inyectan, su distribución rápida y generalizada, particularmente en órganos específicos, la cantidad de proteína S producida, su larga persistencia en el cuerpo y una mayor susceptibilidad a la infección. A continuación, consideramos cada factor que puede contribuir a la participación de la vacuna mRNA-LNP SARS-CoV-2 en el aumento de la mortalidad por todos los cánceres y algunos tipos específicos de cáncer.

Efectos trombogénicos de la proteína de la espícula y la LNP

Debido a que el cáncer a menudo conduce a la activación de la coagulación a través de varios mecanismos, una de las principales causas de mortalidad en pacientes con cáncer es la trombosis asociada al cáncer (TAC) [49-51], que se manifiesta como coagulación intravascular diseminada (CID) en su forma más extrema [52]. Por lo tanto, es razonable suponer que la tendencia adicional a la formación de trombos observada con la vacuna ARNm-LNP podría ser extremadamente peligrosa. La proteína S viral y vacunal del SARS-CoV-2, especialmente los linajes de ómicron, que tienen un potencial electropositivo sólido, podrían unirse a glicoconjugados electronegativos en las superficies de los glóbulos rojos (RBC), otras células sanguíneas y células endoteliales [53]. Se ha informado que la proteína S del SARS-CoV-2 sola se une a la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y activa la señal del receptor de angiotensina II tipo 1 (AT1), que promueve la señalización trans de la interleucina-6 (IL-6) [54], induce el engrosamiento de la pared vascular a través de la activación de la proteína quinasa [55], deteriora la función mitocondrial [56] y genera especies reactivas de oxígeno (ROS) [57]. Un estudio reciente reveló que ciertos segmentos de la proteína S pueden inducir la formación de amiloide, una proteína fibrosa que es insoluble en agua. Esta proteína desempeña un papel importante en la coagulación de la sangre y los trastornos fibrinolíticos [58]. Los anticuerpos anti-proteína de pico se unen a las proteínas S que emergen en las superficies celulares, lo que desencadena reacciones inflamatorias autoinmunes [59-63]. Además, se ha informado que la inyección de LNP en ratones causa una fuerte inflamación [64]. Todos estos hallazgos sugieren que la vacuna ARNm-LNP contra la COVID-19 representa un riesgo de trombosis en individuos con cáncer y podría explicar el exceso de mortalidad después de la vacunación masiva.

Supresión de la inmunovigilancia del cáncer

Algunos estudios han demostrado que las respuestas al interferón tipo I (INF), que desempeñan un papel esencial en la inmunovigilancia del cáncer, se suprimen después de la vacunación con ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2 [65,66]. Un gran número de exosomas que contienen microARN (miARN)-148a y miARN-590 se liberan de las células donde se tradujeron grandes cantidades de proteína S, y cada miARN suprime el eje peptidasa específica de ubiquitina 33 (USP33)-factor regulador de interferón (IRF9) en la microglía, que internaliza estos exosomas [67]. En una revisión, Seneff et al. explicaron que esto suprime la función del IFN tipo I y el BRCA2, que son factores críticos contra las células cancerosas [26]. La expresión del ligando de muerte programada 1 (PD-L1)/muerte celular programada 1 (PD-1) en el microambiente tumoral suprime profundamente la inmunovigilancia del cáncer [68]. Un estudio mostró que la exposición a la proteína S aumenta la expresión superficial de PD-L1 en una amplia gama de tipos de células inmunitarias y células tumorales, y de PD-1 en células T, lo que suprime la actividad de las células T CD4+ y CD8+ contra las células cancerosas [69]. Otro estudio encontró que la IgG4 no específica del cáncer inhibe las funciones efectoras del anticuerpo mediadas por la IgG1 específica del cáncer, como lo demuestra la aceleración dramática del crecimiento observada en los tumores colorrectales y de mama implantados y en los papilomas cutáneos causados por carcinógenos después de la administración local de IgG4 no específica del cáncer [70]. De acuerdo con un metaanálisis en todos los cánceres, cáncer de páncreas y linfoma, los cocientes de incidencia estandarizados (SIR) de pacientes con enfermedad relacionada con IgG4 (IgG4-RD) con respecto a la población general fueron de 2,57 (IC95%: 1,72, 3,84), 4,07 (1,04, 15,92) y 69,17 (3,91, 1.223,04), respectivamente [71]. En otro estudio, los niveles de IgG4 anti-spike aumentaron en el suero de los receptores de la vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2 después de la segunda dosis y aumentaron aún más después de la tercera dosis [72]. Una revisión sobre IgG4 analizó cómo la exposición a largo plazo a grandes cantidades de antígenos específicos, como los que se encuentran en las vacunas de ARNm contra el SARS-CoV-2, puede causar un crecimiento descontrolado de células cancerosas a través de un cambio de clase de IgG1 o IgG3 a IgG4 [73]. Otro estudio mostró que la liberación de IL-10 con estimulación inespecífica en sangre entera fresca de receptores de la segunda dosis de BNT162b2 o ARNm-1273 aumentó en dos semanas [74]. Estos hallazgos podrían explicar el exceso de mortalidad para todos los cánceres, especialmente el exceso de muertes por cáncer de páncreas y cáncer de mama en nuestro estudio.

Se ha demostrado que la vacuna contra el SARS-CoV-2 causa inmunosupresión y conduce a la reactivación de virus latentes como el virus de la varicela-zóster (VVZ, herpesvirus humano 3; HHV3) o herpesvirus humano 8 (HHV8) en algunos casos [75,76]. El HHV8 se considera oncogénico y puede causar sarcoma de Kaposi. Se ha notificado que el cáncer orofaríngeo es causado por el virus de Ebstein-Barr (VEB, HHV4) o el virus del papiloma humano (VPH) [77], que también puede reactivarse por una posible inmunosupresión resultante de la vacunación. Estos fenómenos también podrían ayudar a explicar el exceso de muertes por cáncer de labio/oral/faringe en 2022, cuando estaba en marcha la vacunación masiva con terceras y posteriores dosis.

Desarrollo de cáncer por la vacuna de ARNm contra el SARS-CoV-2

En nuestro estudio, los AMR de cáncer de ovario, leucemia, próstata, labio/oral/faringe, páncreas y mama aumentaron significativamente más allá de las tasas previstas, especialmente en 2022. Todos estos cánceres se conocen como cánceres sensibles al estrógeno y al receptor de estrógeno alfa (ERα) [78-83]. Una investigación reciente de Solís et al. sobre la capacidad de unión de la proteína S del SARS-CoV-2 frente a más de 9.000 proteínas humanas ha demostrado que la proteína S se une específicamente a ERα y regula al alza la actividad transcripcional de ERα. La adición de estradiol (E2) a las células de cáncer de mama humano provoca la proliferación de las células cancerosas, mientras que la adición de raloxifeno, un modulador selectivo del ERα, inhibe la proliferación. Las células del cáncer de mama crecen cuando se agrega S en lugar de E2, y la adición de raloxifeno inhibe su crecimiento. Solís et al. también mencionaron que el hallazgo de la colocalización citosólica de S-ERα puede conducir a una potenciación de la señalización de ERα unida a la membrana [84]. El ERα unido a la membrana se ha implicado en muchas vías, incluida la activación de c-Myc, que promueve el ciclo celular e impacta en el desarrollo del cáncer [85].

La transcripción mediada por ERα puede inducir roturas endógenas de doble cadena de ADN (DSB) en cánceres sensibles a RE [86]. Los estudios han demostrado que la ERα activada transcripcionalmente induce DSB por la topoisomerasa II y la formación de estructuras R-loop/G-quadruplex recientemente conocida, lo que aumenta significativamente la necesidad de BRCA1 para su reparación en células de cáncer de mama [87-89]. Un estudio mostró la translocación nuclear del ARNm y la proteína S con la señal de localización nuclear [90], y un análisis bioinformático in silico mostró interacciones entre la subunidad S2 de la proteína S y BRCA1, BRCA2 y P53 [91], lo que posiblemente resultó en su secuestro y disfunción. La posible co-ocurrencia de una alta demanda de BRCA1 para reparar el daño en el ADN causado por la transcripción activada a través de ERα unida a la proteína S, junto con la disfunción de BRCA1 secuestrada por la proteína S, plantea preocupaciones sobre el aumento del riesgo de cáncer en las células sensibles a ERα en los receptores de la vacuna contra el SARS-CoV-2 de ARN-LNP.

Como se mencionó anteriormente, también existe una gran preocupación por el riesgo de disfunción en los genes supresores del cáncer cruciales, brca2 y P53, así como BRCA1, a través de mecanismos que involucran la regulación negativa de IRF9 a través de la interferencia de miARN específico en exosomas [26] y el posible secuestro por la subunidad S2 de la proteína S en la vacuna [91]. La alteración de la actividad de BRCA1 se asocia con un mayor riesgo de cáncer de mama, útero y ovario en las mujeres y cáncer de próstata en los hombres, así como un riesgo moderadamente mayor de cáncer de páncreas tanto en hombres como en mujeres [92]. Los cánceres asociados a BRCA2 incluyen el cáncer de mama y de ovario en las mujeres, el cáncer de próstata y de mama en los hombres y la leucemia mieloide aguda en los niños [26]. Estos hallazgos son altamente consistentes con nuestros resultados.

Se están investigando otros factores que pueden contribuir al desarrollo del cáncer. Dado que las ROS endógenas causan daño oxidativo en el ADN [93], el estrés oxidativo excesivo resultante de la regulación negativa de ACE2 por la proteína S [57] puede contribuir al desarrollo del cáncer. Un estudio mostró que la regulación a la baja del receptor Mas promueve la metástasis del cáncer epitelial de ovario [94]. El receptor ACE2, unido a la proteína S después de la vacunación con ARNm-LNP, puede causar directamente una regulación negativa y la posterior disfunción del receptor Mas, lo que posiblemente conduzca a un mayor riesgo de metástasis en mujeres vacunadas con cáncer de ovario. La observación de que las LNP inyectadas se acumulan particularmente en los ovarios y la médula ósea [38] podría explicar mejor nuestros hallazgos de exceso de mortalidad por cáncer de ovario y leucemia en 2022. Según un análisis de la literatura científica sobre los receptores de hormonas sexuales en el carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC), ERα desempeña varias funciones en la biopatología del HNSCC, en particular el cáncer orofaríngeo. Estos incluyen la promoción de la hipermutación del ADN, la facilitación de la integración del VPH y la cooperación con el receptor del factor de crecimiento epitelial (EGFR) [82]. Esto puede explicar el aumento de la mortalidad por cáncer de labio/oral/faringe en nuestro estudio.

Un estudio reciente demostró que el ARN del SARS-CoV-2 podría transcribirse inversamente al ADN e integrarse en el genoma de la célula humana in vitro [95]. Otro estudio informó que el ARNm transfectado en las células humanas expuestas a BNT162b2 conduce a la dessilenciación del retrotransposón endógeno elemento 1 intercalado largo (LINE-1) y a la transcripción inversa de las secuencias de ARNm de la vacuna al ADN en el núcleo [96]. Se podría esperar que la acumulación de ARNm de la vacuna y moléculas de ADN transcritas inversamente en el citoplasma induzca autoinflamación crónica, autoinmunidad, daño al ADN y riesgo de cáncer en individuos susceptibles [97].

La Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) afirma en su guía para la producción de vacunas virales para enfermedades infecciosas: «Existen varios mecanismos potenciales por los cuales el ADN residual podría ser oncogénico, incluida la integración y expresión de oncogenes codificados o la mutagénesis insercional después de la integración del ADN» [98]. Las directrices de la FDA son esenciales para Japón porque la autorización especial de uso de emergencia de Japón dependía de la aprobación de la FDA durante la pandemia de COVID-19 [99]. Recientemente, algunos investigadores han informado que varios lotes de vacunas de Pfizer-BioNTech y Moderna contienen una cierta cantidad de fragmentos de ADN bicatenario de vectores plásmidos residuales [100,101]. Algunos de ellos mencionaron que la cantidad de ADN residual excede los límites reglamentarios para el ADN residual establecidos por la FDA. Teniendo en cuenta estos informes y la declaración regulatoria de la FDA, se requiere más investigación para determinar si el exceso de muertes por cáncer observado después de la vacunación masiva se relacionó con el ADN residual reportado en la vacuna.

Limitaciones

Este estudio se realizó utilizando estadística descriptiva de fuentes oficiales y no ha sido validado clínicamente. Es necesario realizar más estudios estadísticos analíticos por estado de vacunación.

Conclusiones

En 2022 se observaron aumentos estadísticamente significativos en las tasas de mortalidad ajustadas por edad de todos los cánceres y de algunos tipos específicos de cáncer, a saber, el cáncer de ovario, la leucemia, el cáncer de próstata, el cáncer de labio/oral/faringe, el cáncer de páncreas y el cáncer de mama, después de que dos tercios de la población japonesa hubieran recibido la tercera dosis o más tardía de la vacuna ARNm-LNP contra el SARS-CoV-2. Estos aumentos particularmente marcados en las tasas de mortalidad de estos cánceres sensibles a ERα pueden atribuirse a varios mecanismos de la vacunación de ARNm-LNP en lugar de a la infección por COVID-19 en sí misma o a la reducción de la atención oncológica debido al confinamiento. La importancia de esta posibilidad justifica estudios adicionales. Este artículo se publicó previamente en el servidor del repositorio de Zenodo el 18 de septiembre de 2023.

AUTOR: Miki Gibo y Seiji Kojima. FUENTE: cureus.com. Artículo revisado por pares. 08 de abril de 2024.

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