Un equipo de científicos de Portugal ha descubierto en ratones un nuevo procedimiento que protege el revestimiento del intestino contra la inflamación y las agresiones microbianas, así como las peleas que puedan surgir. Además, ha demostrado que este mecanismo está bajo el control del sistema nervioso intestinal, el llamado «segundo cerebro».
El tamaño de la red de células nerviosas que residen en el intestino de los vertebrados se ha ganado ese apodo en los últimos años y ahora, a juzgar por la investigación dirigida por Henrique Veiga-Fernandes, del Instituto de Medicina Molecular, en Lisboa, parece que en realidad es un nombre merecido.
Nuestro estudio revela que el sistema nervioso actúa como los ‘ojos y oídos’ del sistema inmune», dice Veiga-Fernandes. «Las células nerviosas reciben alertas del intestino y luego dan instrucciones específicas al sistema inmunológico para reparar el daño,
añade este investigador, cuyo trabajo se detalla en un artículo que se publica en la revista «Nature».
Ya se sabe que
hay una relación, un diálogo, entre las neuronas en el intestino y el sistema inmunológico.
En particular, un estudio publicado muy recientemente por un equipo de la Rockefeller University (Estados Unidos) mostró que
ciertas neuronas pueden inducir un tipo de células inmunes (macrófagos) para que produzcan sustancias que protegen el intestino.
Pero el equipo Veiga-Fernandes ha ido más lejos: «No sólo descubrimos el fenómeno, sino que también describimos los mecanismos moleculares que juegan un papel».
Todo comenzó cuando él y sus colegas identificaron la presencia de una proteína receptora, llamada Ret, en la superficie de un tipo de células inmunes llamadas linfocitos innatos (los linfocitos son las células blancas de la sangre), que se encuentran entre los más importantes reguladores de la inflamación y la infección en las membranas mucosas. De hecho, Ret actúa como un interruptor que puede encenderse o apagarse por las señales que recibe.
Los científicos también sabían que la misma proteína Ret está presente en la superficie de las células nerviosas en el intestino, donde regula la función de estas células recogiendo, como si se tratara de una antena, las señales químicas (llamados factores neurotróficos) que vienen desde fuera de las células. «De repente, estábamos viendo un tipo de linfocitos desfilando como las neuronas», dice Veiga-Fernandes.
Para tratar de dilucidar este enigma, el equipo comenzó con la localización de los linfocitos innatos que expresaban el receptor Ret en el intestino de ratones de laboratorio, que habían sido modificados genéticamente para que sus células brillaran en verde cuando llevaban Ret en su superficie. Y descubrieron que, inmediatamente debajo de la mucosa intestinal, hay, de hecho, miles de cúmulos celulares, que contienen cada uno de 100 a 200 linfocitos innatos que expresan Ret.
El siguiente paso consistió en determinar cuál podría ser la función de la proteína en los linfocitos. «A continuación, mostramos que la proteína Ret controla la producción, por los linfocitos innatos en el intestino, de la interleucina-22 (IL-22), una molécula que es extraordinariamente importante para la reparación del epitelio intestinal [o la pared]», relata Veiga-Fernandes. De hecho, se confirmó que los ratones transgénicos que no expresan Ret en sus linfocitos innatos tenían un epitelio intestinal alterado que era menos capaz de regenerarse y expresar los genes que promueven la reparación.
Estos resultados llevaron a otra idea: probar que dichos animales, dado su epitelio alterado, eran propensos a diversas patologías inflamatorias e infecciones del intestino. «Pusimos a prueba esta idea en ratones infectados con la bacteria intestinal o en los que habíamos inducido una inflamación intestinal crónica –cuenta Veiga-Fernandes–. Y lo que vimos fue que los animales que no expresaban Ret fueron altamente susceptibles a ambas cosas y murieron muy rápido». Por otro lado, los ratones transgénicos en los que la expresión de Ret había sido impulsada a niveles más altos de lo normal demostraron ser «totalmente resistentes» a estas patologías.
El siguiente paso fue encontrar la manera en que Ret se activa en los linfocitos innato, es decir, identificar las células que envían las señales neuroregulatorias necesarias para las proteínas Ret en los linfocitos innatos, induciendo así estas células inmunes para que produzcan la molécula clave de la reparación intestinal IL-22. Para responder a esta pregunta, el equipo utilizó microscopía de alta resolución con la que buscar células en las proximidades de los linfocitos innatos que podrían ser responsables de encender el interruptor de Ret.
«Luego descubrimos que todo el conjunto de linfocitos innatos estaba cerca de las células gliales, un tipo de célula del sistema nervioso –apunta Veiga-Fernandes—. De hecho, éstas son las células que producen los factores neurotróficos que activan la proteína Ret en los linfocitos innatos». Las células gliales no son neuronas sino que son un componente crucial del sistema nervioso.
«En realidad, lo que permite que las células gliales fabriquen estos activadores Ret es el hecho de que son capaces de detectar señales de presencia de bacterias y de daño en el tejido intestinal», detalla Veiga-Fernandes. «Estas señales son producidas por bacterias o sustancias llamadas ‘alarmins’, que son señales emitidas por cualquier célula cuando está en problemas».
«En resumen, hemos identificado una ‘troika’ multicelular [linfocitos innatos, células gliales y células epiteliales intestinales], orquestada por factores neurotróficos, que protege el intestino», subraya Veiga-Fernandes.
«Y encontramos que los cambios celulares y moleculares en este eje conducen a la enfermedad inflamatoria intestinal y a la incapacidad de eliminar las infecciones intestinales», agrega.
Una aplicación futura de estos resultados puede ser el desarrollo de nuevas estrategias preventivas y terapéuticas contra las inflamaciones intestinales crónicas –como la enfermedad de Crohn y la colitis ulcerosa– e incluso contra el cáncer intestinal, según Veiga-Fernandes.
El equipo está estudiando la manera de activar los linfocitos innatos directamente, sin la ayuda de las células gliales.
FUENTE: http://www.univadis.es REFERENCIAS: Nature. 2016;535:440-443
